Su actividad central, históricamente ha sido el cultivo y producción del café, el cual trajo desarrollo y progreso a toda la región. Este cultivo permitió la creación de nuevas fuentes de trabajo y de fábricas muy diversas, que hoy por hoy se cuentan miles en el área metropolitana, que se dedican a productos como licores, zapatería, cauchos, chocolate, bancos, detergentes y jabones, trillado y empacado del café, dulces, metalúrgicas entre otras. Además posee importantes instituciones y empresas dedicadas al sector cafetero como el Comité Departamental de Cafeteros de Caldas, Almacafé, Cenicafe, Trilladoras, Cooperativas, Exportadores y otro gran número de industrias dedicadas al procesamiento del café.

Desde la última mitad del siglo XX Manizales por la gran cantidad de universidades, ha encontrado en ellas otra fuente económica. A ella acuden estudiantes de varias regiones del país tales como Tolima, Risaralda, Valle, Quindío Antioquia, Nariño y Huila entre otras y al punto que algunos estudios han señalado a la actividad universitaria como la segunda en importancia de la ciudad.

Manizales obtuvo el primer lugar en la categoría especial de promoción empresarial en el V Premio Iberoamericano de Ciudades Digitales, organizado por la Asociación Iberoamericana de Centros de Investigación y Empresas de Telecomunicaciones (AHCIET). La estrategia de emprendimiento desarrollada entre el 2006 y 2007 a través del programa Manizales ciento por ciento emprendedora, hizo merecedora a la capital caldense de este reconocimiento. En un estudio a comienzos del 2008, realizado por el Banco Mundial, ocupó el segundo lugar como la ciudad de Colombia donde es mejor y más fácil hacer negocios.